| 1. Round | 22/08/2021 | US Cremonese | - | US Lecce | 3:0 | ||||
| 2. Round | 29/08/2021 | US Lecce | - | Como 1907 | 1:1 | ||||
| 3. Round | 10/09/2021 | Benevento Calcio | - | US Lecce | 0:0 | ||||
| 4. Round | 18/09/2021 | US Lecce | - | US Alessandria 1912 | 3:2 |  |
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| 5. Round | 21/09/2021 | FC Crotone | - | US Lecce | 0:3 | |
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| 8. Round | 16/10/2021 | Ascoli Calcio | - | US Lecce | 1:1 | ||||
| 9. Round | 23/10/2021 | US Lecce | - | AC Perugia Calcio | 0:0 | ||||
| 22. Round | 13/02/2022 | US Lecce | - | Benevento Calcio | 1:1 | ||||
| 24. Round | 20/02/2022 | US Lecce | - | FC Crotone | 3:0 | ||||
| 25. Round | 23/02/2022 | US Lecce | - | AS Cittadella | 1:2 | ||||
| 26. Round | 27/02/2022 | AC Monza | - | US Lecce | 0:1 | |
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| 27. Round | 02/03/2022 | US Lecce | - | Ascoli Calcio | 3:1 | |
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| 28. Round | 06/03/2022 | AC Perugia Calcio | - | US Lecce | 1:1 | |
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| 31. Round | 19/03/2022 | Parma Calcio 1913 | - | US Lecce | 0:0 | ||||
| 32. Round | 02/04/2022 | US Lecce | - | Frosinone Calcio | 1:0 | ||||
| 34. Round | 09/04/2022 | US Lecce | - | SPAL 2013 Ferrara | 1:0 | |
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| 35. Round | 18/04/2022 | Reggina 1914 | - | US Lecce | 1:0 | ||||
| 36. Round | 25/04/2022 | US Lecce | - | Pisa SC | 2:0 | |
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| 38. Round | 06/05/2022 | US Lecce | - | Pordenone Calcio | 1:0 |
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