| 1. Round | 18/07/2021 | Santa Fe | - | Deportivo Cali | 1:2 | ||||
| 2. Round | 25/07/2021 | Atlético Bucaramanga | - | Santa Fe | 4:3 | ||||
| 4. Round | 08/08/2021 | Millonarios | - | Santa Fe | 0:1 | ||||
| 6. Round | 21/08/2021 | Deportivo Pereira | - | Santa Fe | 1:1 |  |
|||
| 7. Round | 30/08/2021 | Santa Fe | - | América de Cali | 1:1 | |
|||
| 8. Round | 05/09/2021 | Independiente Medellín | - | Santa Fe | 0:0 | ||||
| 10. Round | 20/09/2021 | Deportivo Pasto | - | Santa Fe | 0:1 | ||||
| 11. Round | 25/09/2021 | Santa Fe | - | Envigado FC | 3:1 | ||||
| 12. Round | 02/10/2021 | Deportes Tolima | - | Santa Fe | 0:0 | ||||
| 15. Round | 25/10/2021 | Atlético Huila | - | Santa Fe | 1:2 | ||||
| 16. Round | 28/10/2021 | Santa Fe | - | Jaguares de Córdoba | 3:1 | ||||
| 17. Round | 02/11/2021 | Deportes Quindío | - | Santa Fe | 1:1 | ||||
| 19. Round | 16/11/2021 | Once Caldas | - | Santa Fe | 2:1 | ||||
| 20. Round | 21/11/2021 | Santa Fe | - | Águilas Doradas | 0:1 |
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