| 1. Round | 20/07/2021 | Once Caldas | - | Atlético Huila | 1:0 | ||||
| 2. Round | 24/07/2021 | Jaguares de Córdoba | - | Once Caldas | 1:1 | ||||
| 3. Round | 02/08/2021 | Once Caldas | - | Millonarios | 0:2 |  |
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| 4. Round | 07/08/2021 | América de Cali | - | Once Caldas | 1:0 | ||||
| 5. Round | 16/08/2021 | Once Caldas | - | Deportivo Pereira | 0:1 | ||||
| 6. Round | 22/08/2021 | Atlético Junior | - | Once Caldas | 4:2 | ||||
| 7. Round | 28/08/2021 | Deportes Quindío | - | Once Caldas | 2:1 | ||||
| 8. Round | 05/09/2021 | Once Caldas | - | Atlético Bucaramanga | 1:1 | ||||
| 9. Round | 11/09/2021 | Once Caldas | - | Águilas Doradas | 2:3 | ||||
| 11. Round | 25/09/2021 | Once Caldas | - | Alianza Petrolera | 1:1 | ||||
| 12. Round | 01/10/2021 | Deportivo Pasto | - | Once Caldas | 0:1 | ||||
| 13. Round | 09/10/2021 | Once Caldas | - | Deportes Tolima | 0:2 | ||||
| 16. Round | 28/10/2021 | Atlético Nacional | - | Once Caldas | 2:0 | |
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| 17. Round | 31/10/2021 | Once Caldas | - | Patriotas FC | 1:1 | ||||
| 18. Round | 06/11/2021 | Envigado FC | - | Once Caldas | 1:2 |
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