| 3. Round | 01/08/2021 | Envigado FC | - | América de Cali | 1:0 | ||||
| 4. Round | 07/08/2021 | América de Cali | - | Once Caldas | 1:0 | ||||
| 5. Round | 14/08/2021 | Independiente Medellín | - | América de Cali | 2:0 | ||||
| 6. Round | 21/08/2021 | América de Cali | - | Patriotas FC | 0:0 | ||||
| 7. Round | 30/08/2021 | Santa Fe | - | América de Cali | 1:1 | ||||
| 8. Round | 04/09/2021 | América de Cali | - | Deportes Quindío | 0:1 | ||||
| 9. Round | 12/09/2021 | Deportivo Cali | - | América de Cali | 0:1 | ||||
| 10. Round | 18/09/2021 | América de Cali | - | Jaguares de Córdoba | 2:3 | ||||
| 11. Round | 26/09/2021 | Atlético Bucaramanga | - | América de Cali | 2:1 |  |
|||
| 13. Round | 10/10/2021 | Millonarios | - | América de Cali | 0:0 | |
|||
| 14. Round | 16/10/2021 | América de Cali | - | Deportivo Cali | 1:1 | ||||
| 16. Round | 29/10/2021 | Deportes Tolima | - | América de Cali | 0:1 | ||||
| 17. Round | 01/11/2021 | América de Cali | - | Alianza Petrolera | 1:1 | |
|||
| 18. Round | 06/11/2021 | La Equidad | - | América de Cali | 2:1 | |
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| 19. Round | 13/11/2021 | América de Cali | - | Deportivo Pasto | 3:0 | ||||
| 20. Round | 21/11/2021 | Deportivo Pereira | - | América de Cali | 1:5 |
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