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| 01/09/2021 | 22:00 | 5 de Octubre de Santa Elena | - | Deportivo Santaní | 0:3 (0:1) | |
| 02/09/2021 | 00:30 | Atlético Juventud | - | Libertad | 0:2 (0:2) | |
| 13/09/2021 | 22:00 | Atlético Tembetary | - | Presidente Hayes | 2:1 (0:0) | |
| 14/09/2021 | 00:30 | Sportivo Iteño | - | Mariscal Estigarribia de PJM | 4:3 (1:0, 1:1) pso | |
| 15/09/2021 | 19:45 | General Caballero DJLM | - | Cerro Porteño | 1:4 (1:1, 1:1) pso | |
| 22:15 | Resistencia SC | - | Cristóbal Colón de Ñemby | 8:4 (2:1) | ||
| 22:15 | Guaraní de Trinidad | - | Sport Sastreño | 3:0 (1:0) | ||
| 16/09/2021 | 00:45 | Cristóbal Colón JAS | - | Club Olimpia | 2:3 (1:3) | |
| 22:00 | Guaireña FC | - | Oriental | 2:1 | ||
| 17/09/2021 | 00:30 | 3 de Febrero | - | 12 de Octubre de Itauguá | 0:1 | |
| 21/09/2021 | 22:00 | Karai Chive de Paso Yobai | - | River Plate | 2:4 | |
| 22/09/2021 | 00:30 | Sportivo Ameliano | - | Independiente CG | 2:1 | |
| 21:15 | Sportivo Luqueño | - | Fernando de la Mora | 3:2 | ||
| 23/09/2021 | 01:15 | Club Rubio Ñu | - | Sol de América | 3:4 | |
| 20:30 | 2 de Mayo | - | 22 de Setiembre de Encarnación | 3:0 | ||
| 23:00 | 1º de Marzo de Pilar | - | Tacuary | 1:4 |
