| 4. Round | 31/07/2021 | Colón de Santa Fe | - | Godoy Cruz | 1:0 |  |
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| 5. Round | 08/08/2021 | Vélez Sarsfield | - | Colón de Santa Fe | 0:1 | ||||
| 6. Round | 13/08/2021 | Colón de Santa Fe | - | Gimnasia de La Plata | 1:0 | ||||
| 7. Round | 20/08/2021 | Aldosivi | - | Colón de Santa Fe | 3:0 |  |
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| 8. Round | 24/08/2021 | Colón de Santa Fe | - | Sarmiento de Junín | 1:1 | |
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| 10. Round | 04/09/2021 | Colón de Santa Fe | - | Newell's Old Boys | 1:1 | ||||
| 11. Round | 14/09/2021 | Arsenal de Sarandí | - | Colón de Santa Fe | 0:0 | ||||
| 12. Round | 19/09/2021 | Colón de Santa Fe | - | Central Córdoba SdE | 1:0 | ||||
| 13. Round | 27/09/2021 | Boca Juniors | - | Colón de Santa Fe | 1:0 | |
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| 19. Round | 01/11/2021 | Patronato de Paraná | - | Colón de Santa Fe | 2:0 | ||||
| 20. Round | 06/11/2021 | Colón de Santa Fe | - | Platense | 3:0 | ||||
| 21. Round | 21/11/2021 | Racing Club | - | Colón de Santa Fe | 1:2 | |
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| 22. Round | 25/11/2021 | Colón de Santa Fe | - | Rosario Central | 1:4 | ||||
| 23. Round | 28/11/2021 | Defensa y Justicia | - | Colón de Santa Fe | 1:1 | ||||
| 24. Round | 03/12/2021 | Colón de Santa Fe | - | Atlético Tucumán | 3:0 | ||||
| 25. Round | 11/12/2021 | Unión de Santa Fe | - | Colón de Santa Fe | 3:0 |
Argentina