| 1. Round | 27/07/2021 | Cruz Azul | - | Mazatlán FC | 0:2 | ||||
| 2. Round | 02/08/2021 | Santos Laguna | - | Cruz Azul | 1:1 |  |
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| 3. Round | 07/08/2021 | Club Necaxa | - | Cruz Azul | 1:2 | ||||
| 4. Round | 15/08/2021 | Cruz Azul | - | Deportivo Toluca | 4:0 | ||||
| 5. Round | 19/08/2021 | Cruz Azul | - | CF Monterrey | 1:1 | |
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| 6. Round | 22/08/2021 | Atlético San Luis | - | Cruz Azul | 0:0 | ||||
| 8. Round | 11/09/2021 | FC Juárez | - | Cruz Azul | 2:1 | |
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| 9. Round | 20/09/2021 | Cruz Azul | - | Gallos Blancos | 2:0 | ||||
| 10. Round | 25/09/2021 | Puebla FC | - | Cruz Azul | 1:1 | ||||
| 12. Round | 04/10/2021 | Club Tijuana | - | Cruz Azul | 0:1 | ||||
| 13. Round | 17/10/2021 | Cruz Azul | - | UANL Tigres | 1:1 | ||||
| 14. Round | 20/10/2021 | Atlas Guadalajara | - | Cruz Azul | 0:0 | |
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| 15. Round | 24/10/2021 | Deportivo Guadalajara | - | Cruz Azul | 1:1 | ||||
| 16. Round | 31/10/2021 | Cruz Azul | - | CF América | 2:1 | ||||
| 11. Round | 04/11/2021 | Cruz Azul | - | Club León | 0:1 | |
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| 17. Round | 07/11/2021 | Pumas UNAM | - | Cruz Azul | 4:3 |
Paraguay