| 1. Round | 22/08/2021 | US Cremonese | - | US Lecce | 3:0 | ||||
| 2. Round | 29/08/2021 | US Lecce | - | Como 1907 | 1:1 | ||||
| 3. Round | 10/09/2021 | Benevento Calcio | - | US Lecce | 0:0 | ||||
| 4. Round | 18/09/2021 | US Lecce | - | US Alessandria 1912 | 3:2 | ||||
| 5. Round | 21/09/2021 | FC Crotone | - | US Lecce | 0:3 | ||||
| 6. Round | 25/09/2021 | AS Cittadella | - | US Lecce | 1:2 | ||||
| 7. Round | 01/10/2021 | US Lecce | - | AC Monza | 3:0 | ||||
| 8. Round | 16/10/2021 | Ascoli Calcio | - | US Lecce | 1:1 | ||||
| 9. Round | 23/10/2021 | US Lecce | - | AC Perugia Calcio | 0:0 | ||||
| 10. Round | 28/10/2021 | Brescia Calcio | - | US Lecce | 1:1 | ||||
| 12. Round | 07/11/2021 | US Lecce | - | Parma Calcio 1913 | 4:0 | ||||
| 13. Round | 20/11/2021 | Frosinone Calcio | - | US Lecce | 0:0 | ||||
| 14. Round | 26/11/2021 | US Lecce | - | Ternana Calcio | 3:3 | ||||
| 15. Round | 30/11/2021 | SPAL 2013 Ferrara | - | US Lecce | 1:3 | ||||
| 16. Round | 04/12/2021 | US Lecce | - | Reggina 1914 | 2:0 | ||||
| 17. Round | 11/12/2021 | Pisa SC | - | US Lecce | 1:0 | ||||
| 19. Round | 16/01/2022 | Pordenone Calcio | - | US Lecce | 0:1 | ||||
| 20. Round | 23/01/2022 | US Lecce | - | US Cremonese | 2:1 |
Italy